Prof. Maurício Veloso Brant Pinheiro, Departamento de Física, UFMG
Prof. Sérgio Veloso Brant Pinheiro, Faculdade de Medicina, UFMG
Às vezes, encontramos aquilo que não estamos procurando. Quando acordei logo após o amanhecer em 28 de setembro de 1928, certamente não planejava revolucionar toda a medicina descobrindo o primeiro antibiótico do mundo, ou assassino de bactérias. Mas, suponho que foi exatamente isso que fiz.
— Sir Alexander Fleming —
I. Introdução
Em 2019, a indústria farmacêutica alcançou um marco significativo quando um modelo de IA identificou o medicamento experimental SU-3327 como um potencial antibiótico. Originalmente desenvolvido por uma equipe de pesquisadores no Burnham Institute for Medical Research, nos Estados Unidos, em 2009, esse composto foi inicialmente investigado por seu potencial no tratamento de diabetes. No entanto, devido a resultados insatisfatórios nos testes, o desenvolvimento para o tratamento de diabetes foi interrompido. Apesar desse contratempo inicial, o potencial latente do SU-3327 não foi totalmente ignorado, abrindo caminho para sua subsequente redescoberta no campo da pesquisa de antibióticos.
A descoberta in silico de que o SU-3327 possui propriedades antibióticas potentes foi realizada por meio de uma abordagem de aprendizado profundo por pesquisadores de IA, incluindo o bioengenheiro James Collins, na Clínica Jameel do MIT. Essa aplicação inovadora de IA na descoberta de medicamentos marcou uma mudança de paradigma no campo, destacando a capacidade de algoritmos de aprendizado de máquina para identificar novas aplicações para medicamentos existentes. Essa aplicação de IA se assemelha à sua contraparte na ciência dos materiais, onde é utilizada para descobrir e prever novas propriedades, e até mesmo para antecipar novos materiais com base em atributos especificados.
Após isso, o medicamento experimental SU-3327 passou por uma mudança de nome para “halicina”, inspirado no computador de IA Hal900 de 2001: Uma Odisseia no Espaço.
II. Do Conceito à Cura: A Jornada Desafiadora do Desenvolvimento de Medicamentos
Para compreender plenamente o impacto transformador da inteligência artificial na indústria farmacêutica, é crucial reconhecer os desafios substanciais e os custos associados ao desenvolvimento de um novo medicamento. A criação de um medicamento inovador envolve um processo complexo, demorado e financeiramente exigente, com múltiplos estágios, cada um apresentando desafios únicos e incorrendo em custos significativos. Esse processo é frequentemente comparado à complexidade da ciência de foguetes.
Desde o laboratório até o mercado, essa jornada intricada consiste em inúmeras etapas e pontos potenciais de falha. Ela começa com a identificação de candidatos-alvo, e o processo envolve testes rigorosos de eficácia e segurança. Em cada estágio, desde a descoberta inicial até a produção e entrega, uma exploração, caracterização e compreensão detalhadas são imperativas. Um roteiro estruturado para o desenvolvimento de medicamentos pode ser delineado da seguinte forma:
Descoberta de Medicamentos:
- Identificação do Alvo: Pesquisadores identificam moléculas específicas, proteínas ou processos biológicos adequados para intervenção terapêutica.
- Validação do Alvo: Os alvos selecionados passam por validação para garantir sua relevância e viabilidade para o desenvolvimento de medicamentos.
- Descoberta do Princípio Ativo: Identificação de compostos ou moléculas potenciais que exibem efeitos terapêuticos desejados no alvo escolhido.
- Otimização do Princípio Ativo: Refinamento dos compostos selecionados para aprimorar sua eficácia, segurança e propriedades farmacológicas.
Ensaios Pré-clínicos:
- Estudos In Vitro: Medicamentos potenciais passam por testes em ambientes laboratoriais controlados usando células ou tecidos para avaliar segurança e eficácia.
- Estudos In Vivo: Administração do medicamento a animais para avaliação de segurança, eficácia e possíveis efeitos colaterais.
- Farmacologia de Segurança: Avaliação do impacto do medicamento em funções fisiológicas vitais para garantir que não cause efeitos prejudiciais.
Ensaios Clínicos:
- Fase I – Segurança: Envolvem um pequeno grupo de voluntários saudáveis para avaliar segurança, faixa de dosagem e possíveis efeitos colaterais.
- Fase II – Eficácia: Administrado a um grupo maior para avaliar a eficácia e continuar a avaliação da segurança.
- Fase III – Eficácia em Grande Escala: Realizados em uma população muito maior para confirmar a eficácia, monitorar efeitos colaterais e comparar com tratamentos existentes.
- Fase IV – Vigilância Pós-Marketing: Monitoramento contínuo pós-aprovação para identificar e lidar com efeitos colaterais imprevistos ou impactos a longo prazo.
Arquivamento Regulatório:
- Solicitação de Novo Medicamento (NDA) ou Solicitação de Licença para Produtos Biotecnológicos (BLA): Compilação de dados abrangentes provenientes de ensaios pré-clínicos e clínicos, juntamente com informações de fabricação, para obter aprovação regulatória.
- Revisão Regulatória: Avaliação dos dados enviados por agências regulatórias (por exemplo, FDA, EMA) para determinar se o medicamento é seguro e eficaz para uso público.
Vigilância Pós-Marketing:
- Farmacovigilância: Monitoramento contínuo do perfil de segurança do medicamento no mercado, incluindo a identificação, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos ou outros problemas relacionados ao medicamento.
- Gestão de Riscos: Implementação de estratégias para minimizar riscos identificados e garantir a segurança contínua do medicamento.
A jornada de um novo medicamento do laboratório até a prateleira da farmácia é, portanto, uma maratona, não uma corrida de velocidade. O cronograma para o desenvolvimento de medicamentos é extenso, muitas vezes abrangendo mais de uma década. Em alguns casos, especialmente em determinadas áreas da pesquisa biomédica, esse processo pode se estender por mais de 30 anos. Essa duração prolongada destaca a natureza meticulosa da pesquisa envolvida e a avaliação abrangente necessária em cada estágio. Cada novo medicamento deve navegar com sucesso por todo o processo de pesquisa e desenvolvimento (P&D), sendo um testemunho dos rigorosos padrões de segurança e eficácia que devem ser atendidos.
Paralelamente ao investimento de tempo, o comprometimento financeiro necessário para levar um novo medicamento ao mercado é substancial. Os custos associados ao desenvolvimento de medicamentos podem variar de centenas de milhões a bilhões de dólares impressionantes. Em média, o custo de desenvolver um único medicamento atingiu o recorde de US$ 3 bilhões. Essa cifra engloba uma ampla gama de despesas, incluindo aquelas incorridas durante a fase de descoberta de medicamentos, ensaios pré-clínicos e clínicos, arquivamentos regulatórios e vigilância pós-marketing. Cada uma dessas etapas representa um investimento significativo, tanto em termos de tempo quanto de recursos, destacando ainda mais a magnitude do empreendimento envolvido no desenvolvimento de medicamentos.
Em conclusão, o desenvolvimento de um novo medicamento é um processo complexo, demorado e dispendioso. Apesar desses desafios, a indústria farmacêutica continua a inovar, impulsionada pelo objetivo final de melhorar a saúde e a qualidade de vida dos pacientes. Os investimentos significativos em tempo e recursos destacam a importância do apoio contínuo e investimento na pesquisa e desenvolvimento farmacêutico. As recompensas, em termos de melhoria nos resultados para os pacientes e avanços na ciência médica, justificam plenamente o investimento.
A Árdua Jornada do Desenvolvimento de Medicamentos
Há alguns anos, colaborei de perto com colegas do ICB na Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) para desenvolver medicamentos inovadores com nanoestruturas baseadas em fulereno solúvel em água. Nosso objetivo principal era aproveitar as propriedades inerentes do fulereno para criar uma solução terapêutica com potencial significativo contra a leishmaniose.
Essa pesquisa colaborativa resultou em resultados notáveis, culminando na bem-sucedida obtenção de duas patentes em 2011 e 2013.
Apesar dessas conquistas, o projeto enfrentou um obstáculo significativo ao não conseguir avançar além da fase in vitro da etapa pré-clínica.
Esse contratempo foi atribuído principalmente às dificuldades do projeto em obter apoio financeiro adequado e à notável falta de entusiasmo por parte das empresas farmacêuticas locais, prejudicando a crucial transição para experimentação in vivo.
III. Por que testar o desenvolvimento de medicamentos com inteligência artificial usando antibióticos?
O desafio global da resistência aos antibióticos está se tornando cada vez mais complicado e alarmante à medida que a crise se intensifica devido a fatores como o uso excessivo de antibióticos, medidas inadequadas de controle de infecções e a adaptabilidade dos microorganismos. Essa combinação leva à criação de cepas resistentes a antibióticos, representando uma ameaça significativa à saúde pública. Estamos em um ponto crucial que exige estratégias novas e inteligentes para combater a resistência aos antibióticos e proteger as pessoas em todo o mundo.
Ao direcionarmos nossa atenção para a necessidade urgente de novos antibióticos, os desafios apresentados por cepas bacterianas resistentes e o cenário dinâmico das doenças infecciosas estão se intensificando. As bactérias estão continuamente aprimorando sua resistência aos medicamentos atuais, representando um sério problema para a saúde global. A falha em desenvolver rapidamente novos antibióticos para acompanhar as adaptações bacterianas pode resultar em consequências graves. Portanto, é de extrema importância encontrar maneiras inovadoras de produzir antibióticos capazes de enfrentar o crescente problema da resistência aos antibióticos.
Além disso, uma desaceleração perceptível na descoberta e aprovação de novos antibióticos ocorreu nas últimas décadas. Essa desaceleração pode ser atribuída a vários fatores, incluindo desafios econômicos, obstáculos regulatórios e empresas farmacêuticas priorizando outras áreas. A gravidade da situação destaca a necessidade de esforços renovados na inovação farmacêutica. Uma reavaliação coletiva de abordagens e políticas existentes é essencial para reacender o ímpeto na descoberta de antibióticos. A urgência enfatizada anteriormente é agora acentuada pelo reconhecimento da necessidade crítica de um compromisso e inovação renovados no campo do desenvolvimento de antibióticos.
Esses foram os fatos convincentes que impulsionaram a busca por um novo antibiótico, aproveitando medicamentos já existentes por meio da aplicação de metodologias de inteligência artificial (IA). Essa abordagem inovadora utiliza o poder da IA para identificar e otimizar candidatos potenciais a partir de compostos farmacêuticos existentes, abrindo caminho para o desenvolvimento de tratamentos antibióticos mais eficazes e direcionados.
IV. A Redescoberta da Hailicina
A descoberta da Halicina, um potente antibiótico, foi de fato um marco significativo no desenvolvimento de medicamentos, alcançado por meio da aplicação inovadora da inteligência artificial (IA). Esse evento demonstrou o potencial transformador da IA ao simplificar e acelerar várias etapas da maratona de desenvolvimento de medicamentos, reduzindo significativamente tanto o tempo quanto os investimentos financeiros tradicionalmente associados ao processo.
A equipe por trás dessa descoberta inovadora foi liderada por James Collins, um bioengenheiro do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT). A equipe também incluiu Regina Barzilay, uma especialista em IA, e Jonathan Stokes, um pós-doutorando no MIT e no Instituto Broad do MIT e Harvard.
Eles utilizaram um modelo de aprendizado profundo, especificamente uma rede neural, para prever moléculas com propriedades antibacterianas. Esse modelo foi treinado para aprender as propriedades das moléculas átomo por átomo. O algoritmo foi projetado para prever a função molecular sem quaisquer suposições sobre como os medicamentos funcionam e sem rotular grupos químicos, permitindo que o modelo aprendesse novos padrões desconhecidos para especialistas humanos.
O modelo de IA foi treinado em aproximadamente 2.500 moléculas, incluindo medicamentos aprovados pela FDA, produtos naturais e outros compostos. O modelo foi treinado em cada um desses conjuntos de dados para prever quais moléculas seriam eficazes contra a Escherichia coli. Uma vez treinado, o modelo foi usado para analisar uma biblioteca de cerca de 6.000 compostos. O modelo foi capaz de analisar esses compostos em questão de horas e identificar a Halicina como um potencial antibiótico. A Halicina foi encontrada estruturalmente divergente dos antibióticos convencionais, sugerindo que ela mata bactérias usando mecanismos diferentes dos existentes em drogas convencionais.
A identificação da Halicina como um antibiótico pela IA foi substanciada por meio de uma sequência de testes rigorosos, começando com testes celulares in vitro contra biofilmes de Staphylococcus aureus e progredindo para experimentos in vivo realizados em camundongos. A Halicina demonstrou notável eficácia contra cepas resistentes a medicamentos de Clostridiodes difficile, Acinetobacter baumannii, Mycobacterium tuberculosis e outros patógenos. Essa abordagem revelou a Halicina como um dos antibióticos mais potentes descobertos até hoje, mostrando sua eficácia contra um amplo espectro de bactérias, incluindo cepas resistentes a todos os antibióticos conhecidos.
A descoberta das propriedades antibióticas da Halicina marca um marco significativo no uso da IA para a descoberta de medicamentos. Ela demonstra o potencial da IA para identificar novos usos para medicamentos existentes e acelerar a descoberta de novos medicamentos. Conforme avançamos, espera-se que o papel da IA na descoberta de medicamentos se torne cada vez mais proeminente, abrindo novas possibilidades para o desenvolvimento de agentes terapêuticos inovadores.
VI. Ampliando o Escopo: Além dos Antibióticos
A Inteligência Artificial (IA) emergiu como uma força transformadora na descoberta de medicamentos, revolucionando metodologias tradicionais com sua abordagem multifacetada e adaptável. Inicialmente projetada para a descoberta de antibióticos, a IA demonstrou sua versatilidade em diversas áreas terapêuticas, marcando uma mudança de paradigma.
Jacob Durrant, professor na Universidade de Pittsburgh, valida a extensão do potencial da IA além dos antibióticos, enfatizando sua adaptabilidade na descoberta de medicamentos para diversas finalidades terapêuticas. Além das doenças infecciosas, a abordagem impulsionada por IA se mostra valiosa para lidar com condições complexas como câncer e distúrbios neurodegenerativos, destacando sua ampla aplicabilidade. Em essência, a IA não é apenas uma ferramenta, mas uma força dinâmica que remodela a pesquisa farmacêutica, oferecendo soluções promissoras para diversos desafios médicos e avançando nas opções terapêuticas em diferentes áreas.
Além dos Antibióticos
Cientistas da UFMG, liderados pelos professores Renata Oliveira, Vinícius Maltarollo, José Eduardo Gonçalves e Isabela César, desenvolveram moléculas assistidas por IA eficazes contra infecções fúngicas como Criptococose e Candidíase.
Publicado no Journal of Medicinal Chemistry, o estudo detalha o planejamento, síntese e avaliação de uma nova tiazolilidrazona antifúngica. A aprendizagem de máquina auxiliou na seleção de substâncias, prevendo a atividade biológica, solubilidade e lipofilicidade.
Os compostos demonstraram eficácia contra vários fungos, com modificações para maior solubilidade em água.
A pesquisa, abrangendo química medicinal, biodisponibilidade, microbiologia e citotoxicidade, está avançando para o processo de patenteamento.
A UFMG agora busca colaborações para o desenvolvimento e ensaios clínicos, prometendo benefícios para pacientes imunocomprometidos, receptores de transplantes e aqueles com HIV. Os coautores incluem pesquisadores da Faculdade de Farmácia e ICB da UFMG, juntamente com colaboradores da UFOP, FIOCRUZ e da Universidade de Tübingen.
O setor de biotecnologia está passando por uma transformação notável com a ampla integração da inteligência artificial (IA), especialmente no campo da descoberta de medicamentos. O pipeline impulsionado por IA, abrangendo medicamentos de moléculas pequenas em descoberta e ensaios clínicos, está prestes a experimentar uma impressionante taxa de crescimento anual de 37,3% entre 2023 e 2030.
Esse aumento na aplicação de IA é espelhado por um aumento substancial nos investimentos em descoberta de medicamentos impulsionada por IA nos últimos anos. Os investimentos de terceiros mais que dobraram anualmente nos últimos cinco anos, saltando de US$ 2,4 bilhões em 2020 para mais de US$ 5,2 bilhões até o final de 2021. O ímpeto continuou em 2022, atingindo impressionantes US$ 24,6 bilhões. Até o terceiro trimestre de 2023, os investimentos dispararam para impressionantes US$ 60,3 bilhões, destacando o crescente interesse e potencial da IA como uma ferramenta fundamental para acelerar a descoberta de medicamentos.
A validação do potencial transformador das plataformas generativas impulsionadas por IA é evidente. Embora o número exato de ativos clínicos projetados por IA até 2024 permaneça evasivo, a ascensão da utilização de IA no desenvolvimento de medicamentos é inconfundível. Em 2021, foram registradas 132 entradas, uma contrastante diferença em relação à única entrada em 2016, significando uma mudança de paradigma no campo da descoberta de medicamentos.
A influência da IA na economia da descoberta de medicamentos também é convincente. Pesquisas de especialistas e análises de publicações científicas sugerem que fluxos de trabalho habilitados por IA podem economizar até 40% do tempo necessário para avançar uma nova molécula para a fase de candidato pré-clínico (CPC) em alvos desafiadores ou mal compreendidos. As economias potenciais de custos para tal molécula até a fase de CPC podem ser de até 30%, reduzindo coletivamente o tempo e o custo da descoberta de medicamentos em aproximadamente 25 a 50%.
A descoberta inovadora da Halicina serve como um marco crucial, mostrando o poder transformador da IA na remodelação da inovação farmacêutica e abrindo uma nova era de possibilidades na ciência médica. Além de seu impacto imediato em infecções bacterianas, as implicações da IA na descoberta de medicamentos se estendem a diversas áreas terapêuticas. A influência transformadora da abordagem de IA não apenas aborda a resistência aos antibióticos, mas também remodela a inovação farmacêutica, abrindo portas para novas possibilidades na ciência médica.
VII. Alphafold
Destacando-se no domínio do desenvolvimento de medicamentos com aprendizado de máquina está o AlphaFold, um sistema de aprendizado profundo de ponta desenvolvido pela DeepMind, uma subsidiária da Alphabet Inc. (empresa-mãe do Google). O AlphaFold está na vanguarda, especializando-se na previsão do dobramento de proteínas – um elemento fundamental para desvendar as intricadas estruturas tridimensionais das proteínas.
A conformação tridimensional de uma proteína é essencial para compreender sua função, e prever computacionalmente essa conformação tem sido há muito tempo um desafio na biologia. No contexto do AlphaFold, “conformação” refere-se a como uma cadeia de proteína, composta por aminoácidos, adota uma estrutura tridimensional específica, conhecida como seu estado conformado. A disposição precisa dos átomos nessa conformação é crucial para a proteína desempenhar suas funções biológicas.
O AlphaFold utiliza redes neurais profundas, um tipo de inteligência artificial, para prever a conformação tridimensional de proteínas. Ele ganhou considerável atenção na comunidade científica por seu sucesso na competição Critical Assessment of Structure Prediction (CASP). Notavelmente, o AlphaFold demonstrou uma precisão notável na previsão de conformações de proteínas, superando muitos outros métodos e avançando significativamente no campo da biologia estrutural.
A precisa previsão de estruturas de proteínas por meio da inteligência artificial (IA) tem profundas implicações para várias aplicações biológicas. Diversas áreas-chave têm potencial para se beneficiar significativamente desse avanço tecnológico:
- Descoberta de Medicamentos: Compreender a intricada estrutura das proteínas é fundamental na descoberta de medicamentos, permitindo a identificação de alvos potenciais para novos fármacos. A IA desempenha um papel crucial ao prever de maneira rápida e precisa as estruturas de proteínas, acelerando assim o processo e reduzindo o tempo e os custos associados aos métodos tradicionais. Além disso, a IA facilita o design de medicamentos que podem se ligar eficientemente a esses alvos, aprimorando a eficácia dos tratamentos.
- Compreensão de Doenças: A disfunção de proteínas é frequentemente a causa raiz de muitas doenças. A IA, ao prever a estrutura dessas proteínas, auxilia os pesquisadores na compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes às doenças em nível molecular. Esse conhecimento pode abrir caminho para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas inovadoras.
- Medicina Personalizada: A capacidade da IA de prever a estrutura de proteínas, levando em consideração variações genéticas entre indivíduos, prepara o terreno para a medicina personalizada. Adaptar tratamentos à composição genética única de um indivíduo torna-se possível, oferecendo intervenções mais eficazes e direcionadas.
- Design de Enzimas: Em aplicações industriais, a IA contribui para o design de novas enzimas. Ao prever a estrutura dessas enzimas, os pesquisadores podem modificá-las para catalisar reações químicas específicas, otimizando assim processos industriais para maior eficiência.
- Desenvolvimento de Vacinas: Para doenças infecciosas, a IA se mostra inestimável ao prever a estrutura de proteínas localizadas na superfície de patógenos. Essas informações tornam-se instrumentais no design de vacinas que podem desencadear efetivamente uma resposta imune, contribuindo para o desenvolvimento de vacinas mais direcionadas e potentes.
Em resumo, a precisa previsão de estruturas de proteínas por meio da IA está pronta para revolucionar várias facetas da biologia e da medicina. Este avanço tecnológico promete avanços na descoberta de medicamentos, uma compreensão aprimorada das doenças, medicina personalizada, design otimizado de enzimas para aplicações industriais e um desenvolvimento de vacinas mais eficaz.
VII. Conclusão
O impacto futuro dos medicamentos descobertos pela IA é profundo e revolucionário. A IA não apenas acelera a descoberta de novos medicamentos; ela também prevê interações medicamentosas potenciais e formula planos de tratamento personalizados, revolucionando todas as etapas da descoberta de medicamentos.
Esse processo começa com a identificação de alvos, onde a IA é treinada em extensos conjuntos de dados, abrangendo conjuntos de dados ômicos (genômica, proteômica, metabolômica, transcriptômica, epigenômica e microbiômica), dados fenotípicos e de expressão, associações com doenças, patentes, publicações, ensaios clínicos, concessões de pesquisa e muito mais. Esse aprendizado profundo permite que a IA compreenda os mecanismos biológicos das doenças e identifique proteínas e/ou genes novos para direcionamento. Sistemas como o AlphaFold aprimoram ainda mais esse processo ao prever estruturas 3D para 330.000 proteínas, incluindo todas as 20.000 proteínas no genoma humano, acelerando o design de medicamentos apropriados.
A etapa subsequente envolve simulações moleculares. A IA diminui a necessidade de testes físicos de compostos candidatos a medicamentos, possibilitando simulações moleculares de alta fidelidade que podem ser totalmente conduzidas em computadores (ou seja, in silico), superando os custos proibitivos dos métodos tradicionais de química. Sistemas de IA também preveem propriedades cruciais como toxicidade, bioatividade e características físico-químicas de moléculas, contornando testes simulados de candidatos a medicamentos. Este é um passo crucial na previsão das propriedades dos medicamentos.
Na etapa de design de medicamentos de novo, a IA está revolucionando o paradigma tradicional de descoberta de medicamentos, historicamente dependente da triagem de grandes bibliotecas de moléculas candidatas. Alguns sistemas de IA podem gerar moléculas de medicamentos promissoras e sem precedentes completamente do zero. Uma vez identificado um conjunto de compostos de medicamentos “principais” promissores, a IA é empregada para classificar essas moléculas e priorizá-las para avaliação adicional, superando técnicas de classificação anteriores. Este processo é conhecido como priorização de medicamentos candidatos.
Finalmente, na etapa de geração de vias de síntese, a IA vai além do design teórico de medicamentos, gerando vias de síntese para produzir compostos de medicamentos hipotéticos e, em alguns casos, sugerindo modificações para simplificar a fabricação. Isso destaca a aplicabilidade prática da IA na descoberta de medicamentos.
Em conclusão, a integração da IA na descoberta de medicamentos está abrindo caminho para um futuro em que uma pessoa pode realizar o que anteriormente exigia o esforço de cem. Essa revolução na descoberta e teste de medicamentos tem a expectativa de gerar medicamentos que mudarão vidas e o jogo — em uma escala e em um ritmo sem precedentes na história.
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Referências:
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Kissinger, Henry A., Eric Schmidt, and Daniel Huttenlocher. The age of AI: and our human future. Hachette UK, 2021.
Marchant, Jo. “Powerful antibiotics discovered using AI.” Nature (2020).
Stokes, Jonathan M., et al. “A deep learning approach to antibiotic discovery.” Cell 180.4 (2020): 688-702.
Margulis, Lynn, and Michael J. Chapman. Kingdoms and domains: an illustrated guide to the phyla of life on Earth. Academic Press, 2009.
https://ncats.nih.gov/research/our-impact/our-impact-drug-discovery-and-development
https://www.criver.com/eureka/why-does-drug-development-take-so-long
https://www.knowledgeportalia.org/costs-r-d
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